年产350吨头孢拉定原料药车间的工艺设计开题报告

1. 研究目的与意义（文献综述）

头孢拉定，(cephradine, velosef) 别名:先锋霉素Ⅵ、头孢菌素Ⅵ，是第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。是美国施贵宝公司在1972年研制成功并生产。头孢拉定对金黄色葡萄球菌（包括耐青霉素革兰氏阳性菌），大肠埃希氏菌，溶血性链球菌，肺炎克雷伯氏菌，流感嗜血杆菌以及奇异变形杆菌均表现有良好的抗菌活性，对各种细菌产生的β-内酰胺酶具有高度的耐受性。临床上对呼吸道感染，尿路感染，皮肤及软组织感染，败血症等有较好的疗效和高度安全性，在临床上被广泛的应用。

头孢拉定对胃酸稳定，可同时供注射和口服使用。空腹后吸收迅速，安全，血浆蛋白结合率低，在体内不易代谢，全身各组织中分布广泛，药物浓度均远高于主要致病菌的最低抑制浓度，6小时内90%以上的主药以原药的形式从尿液中排出。

头孢拉定自问世以来，由于其优良的抗菌活性和药动力学特点而被广泛应用于人医临床，适用于敏感菌引起的感染及预防多种术后感染。2002年农业部批准将头孢拉定用于兽医临床，初步显示其在兽医临床上应用价值非常大。因此，能够将头孢拉定原料药能够以低成本、高收率地进行批量化的大规模工业生产就显得尤为重要。

2. 研究的基本内容与方案

设计目标：年产350吨头孢拉定原料药车间的工艺设计

设计工艺选择：

以7-adca 为原料，将其c4-位羧基保护后，与环己二烯甘氨酸经保护后的中间体缩合，再经水解得到头孢拉定。保护c4-位羧基的方法一般有两种，一是用有机碱(四甲基胍(tmg)等)与7-adca开成可溶盐；二是利用硅烷类试剂(如双(三甲基)硅脲(bsu)、六甲基二硅胺(hmds)、三甲基氯硅烷(tmcs)等)与7-adca 反应，形成硅酯化的7-adca，在硅烷类试剂中，bsu 活性较强，但价格较贵，tmcs价格虽然便宜，但活性较差，综合考虑后，选择hmds为硅酯化试剂，并同时加入糖精作为催化剂hmds 的活性。我们对头孢拉定水解析晶条件进行了研究，在适宜条件下，可得到收率高、纯度好的结晶，而且解决了工业生产中水解过程出现暴晶的问题，总收率可达90%。此工艺具有原材料易得，价格便宜，副产物少，三废易于处理，成本较低等优点，成品质量符合《中华人民共和国药典》2010版标准。合成路线如图1。

3. 研究计划与安排

1-2周：查阅15篇以上与本论文相关的专业文献，其中包括3篇外文文献

3-4周：选择工艺流程

5-6周：进行物料衡算和能量衡算

4. 参考文献（12篇以上）

[1]付明耀.头孢菌素进展.中国冶金工业医学杂志[ j] ,2003, 20(3):172 一174

[2]傅德才.新型头孢烯酸类化合物的设计与合成[ d] .北京:中国医学科学院协和医科大学药物研究所, 2004 .1-50.

[3]郭永泰. 浅析头孢拉定的药理作用[j]. 海峡药学, 2004,16(4): 120-121.