NO供体型槲皮素衍生物的设计与合成文献综述

　一氧化氮(NO)是一种自由基气体分子,早在1972年就由Joseph Priestley发现,但一直到20世纪80年代它在体内的生物学特性才得到确认。NO在体内由NO合酶(NOS)催化氧化L-精氨酸生成。NO作为信使物质或效应分子在体内多个系统包括心血管系统、神经系统、免疫系统等发挥极其重要的生理功能。 体内NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关, 外源性地补充体内NO 不足、恢复NO 正常的信号传导使NO 供体(NO-donor)及其相关药物应运而生。

NO供体是指那些在生理条件下能释放NO的化合物。NO供体有多种结构类型，其中比较重要的是硝酸和亚硝酸的有机酯、亚硝基硫醇、呋咱氮氧化物、偶氮金翁二醇盐(NONO ates)等 。一些心血管药物如硝酸甘油、异戊醇亚硝酸酯、硝普钠等长期作用机制不明,现在已知它们的药理作用是由于在体内释放NO才产生的，因此被称之为NO 供体药物。

迄今为止,数百个新型NO供体被研发出来,并广泛用于各种生物学研究。在新的NO 供体药物中，已有1个于2005年7月在美国上市,商品名为Bidil,用于治疗心力衰竭, 1个进入III期临床，7个在II期临床,还有10多个在I期临床。

目前,NO供体研究主要在以下5 个方面取得了显著进展: (1) 新型NO供体的发现; (2) NO供体新的应用; (3) NO供体与已知药物的杂化; ( 4)NO供体释放系统的设计; ( 5) 具有组织特异性即靶向性的NO供体的研发。在上述5个领域中,对药物化学家和生物化学家最具挑战性的是具有靶向作用的NO供体。

在药物活性分子的合成过程中，虽然靶向作用是所有药物研究都希望解决的共同难题，但对于NO供体来说，这一问题显得尤为重要，因为NO在体内的作用极其广泛，并且在某些情况下可能产生毒性。近年来,人们研究出以下策略来解决NO供体靶向作用这一难题。设计能被体内特定酶识别或活化的NO 供体，这一策略主要是将那些能自动释放NO的供体如偶氮金翁二醇盐转化成稳定的前药。由于这种前药是通过体内特定酶能够识别或活化的载体与NO供体偶联获得的,因此,有可能在该酶富集的某一组织内释放NO供体,从而达到局部释放NO 的目的。

在研发过程中，谷胱甘肽S转移酶pi;亚型（GSTpi;）是重要的二相代谢酶。研究表明，GSTpi;在多种肿瘤细胞中过度表达，是导致肿瘤细胞产生多药耐药性的重要原因之一。

GSTpi;已经成为药物设计与研发的重要靶点。基于GSTpi;的药物设计主要包括两种，一是GSTpi;抑制剂，一是GSTpi;激活的前药。

谷胱甘肽S转移酶pi;亚型（GST-pi;）在肿瘤细胞中过度表达，是导致肿瘤细胞产生多药耐药性的重要原因之一。研究发现，某些具有特定结构的NO供体如O²-芳基保护的偶氮鎓二醇盐在GST-pi;的作用下，释放出的NO对多种肿瘤细胞具有杀伤作用。因而，这一类型的NO供体是研究靶向性、可控性抗肿瘤药物的良好先导物。

基于上述研究背景，本课题拟将两种针对GSTpi;的设计策略结合起来，使他们发挥协同作用。设计、合成一系列NO供体型槲皮素衍生物，期望它们在肿瘤细胞内过度表达的GSTpi;活化下释放NO，同时又能发挥槲皮素类化合物抑制GSTpi;、MRP-1的作用，进一步增强化合物的疗效。

参考文献：

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