靶向MDM2/MDMX蛋白的α-取代查尔酮小分子抑制剂的构效关系及生物活性评价开题报告

1. 研究目的与意义

当前，癌症是严重威胁人类健康的公共卫生问题之一，近年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，在一定程度上延长了肿瘤患者的生存时间[1]。

肿瘤抑制蛋白p53作为转录因子，通过诱导下游靶点的表达在肿瘤细胞周期调控、细胞凋亡、dna修复等过程中发挥着重要的作用，在内在和外在的细胞应激信号导致的p53依赖型途径的激活可能会影响肿瘤的发展和生长，阻止具有致癌潜能的受损细胞的增值[2]，由于这些原因，与p53蛋白表达调控相关的靶点极具研究价值。

研究表明p53的表达是严格通过与两种负调节剂的物理相互作用来调节，即鼠双微粒体-2（mdm2）和鼠双微粒体-x（mdmx），这两种蛋白的过表达均会导致p53蛋白的抑癌作用的减弱或灭活。

3. 设计方案和技术路线

（一）研究方案：1、针对b、c环，考虑取代基、杂环及基团大小的影响，共设计合成约40-50个化合物。

2、生物活性测定：与mdm2和mdmx蛋白的结合能力测定、对mdm2和mdmx蛋白的降解能力测定、对抑制肿瘤细胞增殖能力的测定、体内抗肿瘤活性试验。

（二）技术路线：与mdm2和mdmx蛋白的结合能力测定：采用荧光偏振法对mdm2和mdmx蛋白的降解能力测定：采用蛋白质印迹法（western blot）对抑制肿瘤细胞增殖能力的测定：采用mts法体内抗肿瘤活性试验：采用小鼠试验

4. 工作计划

2022.12-2022.1：已针对B环设计合成约20个化合物已针对C环设计合成约30个化合物2022.2-2022.3：针对B环，已测定对MDM2和MDMX的抑制活性。

针对C环，正在进行进一步纯化和结构确证以及初步的活性评价。

5. 难点与创新点

基于天然骨架发现MDM2/MDMX抑制剂并进行系统的构效关系考察