他司美琼(Tasimelteon)中间体的合成工艺研究开题报告

1. 研究目的与意义

他司美琼(tasimelteon)是一个口服褪黑激素受体mt1和mt2的激动剂，最早是由百时美施贵宝公司开发，而后vanda公司获得开发权，并最终先后被美国fda和欧洲批准用于治疗盲人的非24小时睡眠紊乱症（non-24-h sleep/wake disorder ，n24swd）。

非24小时睡眠紊乱（non-24）是一种昼夜节律性睡眠障碍，是完全失明患者中最常见的一种睡眠障碍形式。因光亮无法进入这些人的眼中，导致其生物钟无法与24h明暗周期同步。患有这种疾病的人可能难以入睡或保持正常的睡眠状态，患有non-24的人可能会发现他们的睡眠模式发生错误，即白天需要睡眠，而晚上处于兴奋状态，此时就需要精神障碍用药的调控。据统计，在美国大约 6.5 万人至 9.5 万人受此疾病影响。

他司美琼(tasimelteon)商品名为hetlioz；中文化学名称：（1r-trans）-n-[[2-(2,3-二氢-4-苯并呋喃基)环丙基]甲基]丙酰胺；英文化学名称：（1r-trans）-n-[[2-(2,3-dihydro-4-benzofuranyl)cyclopropyl]methyl]propanamide；分子式：c15h9no2；分子量：245.32；cas登记号：609799-22-6。结构如下图所示：

2. 课题关键问题和重难点

1、课题难点

①查阅文献，找出多种合成他司美琼的路线，通过对比研究，选择出最适合的合成路线。

②在我所选择的合成路线中，会生成具有手性碳原子的手性分子，需要找到合适的拆分剂和拆分方法来拆分左消旋体和右消旋体，得到所需要的右消旋体。

3. 国内外研究现状（文献综述）

文献综述

摘要：由vandapharms 公司研制的褪黑激素受体激动剂他司美琼( tasimelteon)于2014 年1 月31

日由美国fda批准用于治疗完全失明患者的非24 h 睡醒周期障碍( non-24)，这是fda 批准用于该疾病的首款药物。合成该药物有多种路线，很多路线适合工业化生产，本篇文章将着重介绍两条他司美琼的合成路线。

4. 研究方案

通过搜索资料及查找文献，对本课题制定以下的初步研究方案：

1、根据现有专利中的合成路线，找出适合实验室制备的合成路线；

2、确定反应的起始原料及中间所需要的各个试剂；

5. 工作计划

第一学期

第 16-18周 确定毕业论文题目，查阅相关文献资料。

第19 周 查找相关文献，完成外文翻译。