贝利司他关键中间体的合成开题报告

1. 研究目的与意义

贝利司他是由Spectrum 生物医药公司开发的一种用于治疗外周T 细胞淋巴瘤( PTCL) 的新药，于2014 年7 月3 日获FDA 批准在美国上市，该药为静脉注射剂，商品名为Belinostat。PTCL是一种罕见和快速生长型非霍奇金淋巴瘤( NHL) ，是一种源于人胸腺后不同成熟阶段、异质性较大的T 淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病。不幸的是 ，外周T细胞淋巴瘤病人常常表现不良的预后因素，>80%病人IPI积分≥2 ；>30%病人IPI积分≥4。正如IPI所预示的那样，外周T细胞淋巴瘤有不良的预后结果，只有25%的病人诊断后生存5年以上。贝利司他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，因此可阻止T 淋巴细胞发生癌变，该药适用于经过其他药物治疗后复发或无效的患者。N-苯基-3-丙烯酸甲酯苯磺酰胺作为合成贝利司他关键中间体，探讨该中间体的合成方法对贝利司他合成具有重要意义。

2. 课题关键问题和重难点

贝利司他是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，因此可阻止t 淋巴细胞发生癌变。n-苯基-3-丙烯酸甲酯苯磺酰胺作为合成贝利司他关键中间体对贝利司他的研究有着重大的意义。n-苯基-3-丙烯酸甲酯苯磺酰胺可通过水解，再经草酰氯的酰化反应生成酰氯，一般不经分离直接与羟胺酰化生成目标化合物贝利司他或者在碱性条件下直接与盐酸羟胺反应生成目标化合物贝利司他。

该课题关键问题在于：

1、步骤复杂、反应时间长，尽可能达到无安全隐患和环境污染；

3. 国内外研究现状（文献综述）

2002 年clare j w，maria-rosario r m，kathryng m 等（专利wo 2002030879）首先报道了贝利司他的合成。该路线以苯甲醛为原料，经磺化反应得到3-甲酰基苯磺酸钠，收率51%；而后在碳酸钾的作用下与三甲基膦酰基乙酸酯经horner-wadsworth-emmons 成烯化反应生成( e) -3-( 3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基) 苯磺酸钠，收率55%，再经氯化亚砜酰化反应生成( e) -3-( 3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基) 苯磺酰氯，收率97%；后在吡啶碱性条件下与苯胺通过磺酰化反应生成中间体( 2e) -3-［3-( 苯胺磺酰基) 苯基］-2-丙烯酸甲酯，收率29%。该路线第一步磺化反应中用到发烟硫酸，发烟硫酸遇水、有机物和氧化剂容易引起爆炸，有强烈腐蚀性，在储存、运输和使用过程中均存在很大的危险性及严重的安全隐患。此外该方法大量使用发烟硫酸，也存在严重的环境污染。

2010 年，张奕华等报道了通过中间体( 2e) -3-［3-( 苯胺磺酰基) 苯基］-2-丙烯酸甲酯合成贝利司他的另一条路线，该路线以间硝基苯甲醛为原料，与三甲基膦酰基乙酸酯经horner-wadsworth-emmons 成烯化反应生成( e) -3-( 3-硝基苯基) 丙烯酸甲酯，不经分离用氯化亚锡还原生成( e) -3-( 3-氨基苯基) 丙烯酸甲酯，两步总收率高达95%；然后依次通过亚硝酸钠在稀酸溶液中的重氮化反应、与二氧化硫的稀盐酸-乙酸混合溶液反应生成( 2e) -3-( 3-氯磺酰基苯基) -2-丙烯酸甲酯，最后在碳酸氢钠碱性条件下与苯胺反应生( 2e) -3-［3-( 苯胺磺酰基) 苯基］-2-丙烯酸甲酯中间体，3 步总收率达41%。该路线避免使用腐蚀性极强的发烟硫酸以及氯化亚砜，更利于工业化生产。此外，该路线大多数中间体采用连续一锅法合成，避免了分离的繁琐操作，且收率较高。尽管如此，该方法中

的重氮化反应、磺化反应需要使用二氧化硫气体，重氮化反应及二氧化硫气体在大规模的工业化生产中仍存在很大的安全隐患。

4. 研究方案

以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应，后用三氯氧磷进行氯化反应，接着与苯胺酰化得到化合物3-( 苯胺磺酰基) 苯甲酸甲酯，然后在氯化锂及硼氢化钾的条件下经还原得到3-( 羟甲基) -n-苯基苯磺酰胺 ，接着采用硅胶负载的沙瑞特试剂为氧化剂，将化合物氧化，化合物与磷酰基乙酸三甲酯经horner-wadsworth-emmons 成烯化反应缩合得到( 2e) -3-［3-( 苯胺磺酰基) 苯基］-2-丙烯酸甲酯，再通过水解酸化生成( 2e) -3-［3-( 苯胺磺酰基) 苯基］-2-丙烯酸甲酯。

（1）本研究方法在参考大量文献的基础上，重点研究合成路线中数步的工艺改进反应，采用经典人名反应，理论可行。

（2）实验室具备较好的科研氛围并满足实验所需的条件，实验操作可行。

5. 工作计划

第一学期第17-19周：翻译一篇英文文献，不少于3000字；查找和自己课题相关的文献，归纳总结，完成开题报告，并于1月9号之前交给指导老师审阅，确认没有问题后上传至校网毕设系统；

第二学期第1-7周：准备合成实验所需的必备实验器材和用到的药品，查找相关药品的理化性质，并做好一些必要的安全措施，进行贝利司他中间体的设计与合成实验，及时记录好实验现象和数据并进行整理、总结、上传；

第8-10周：合成实验完成，对最终产物贝利司他中间体进行相关的测定，已确保产物的纯度、收率；