抗癫痫药苯妥英钠的合成及工艺优化研究开题报告

1. 研究目的与意义

一、癫痫病的发病趋势和苯妥英钠的应用

癫痫病是神经系统常见的慢性病。据世界卫生组织报告，全球约有5000万正在发作或需要治疗的癫痫患者，我国约有患者900多万，发病率一般男性高于女性，以儿童、青少年和老年人群发病率高。[1]癫痫是由多种原因引起的一种慢性脑功能障碍性疾病,以反复发生的大脑神经元过度放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常为特点,以肌肉抽搐和意识丧失为主要表现[2],是目前神经内科中仅次于脑血管病和痴呆的第三大常见疾病.国内流行病学调查表明,我国癫痫的发病率约每年23/10万左右,估计现已有癫痫病455万人～630万人[2],故癫痫的治疗越来越受到学者的关注.

苯妥英钠又名大仑丁,系二苯乙内酰脲类钠盐,是抗癫痫大发作的首选药物。常用于抗癫痫、抗心律失常、抗三叉神经痛、抗轻度高血压112。由于pht-na有广泛的生物学活性和药理治疗作用,临床上也常将其用于其它疾病的治疗,许多以前的副作用,现在都被试用于相关疾病的治疗上,并取得了良好效果。经近年来的临床应用和研究,该药在治疗其它一些疾病上又有新的发现和进展,主要有促进伤口愈合，治疗眩晕症，治疗呃逆等等[3]。

2. 课题关键问题和重难点

1维生素b1易吸水,且受热时易分解变质,遇光和fe、cu、mn等金属离子可加速氧化。故应使用新鲜的。不用时应放在冰箱中保存,否则维生素b1在碱性条件下会发生分解,失去活性。

2水浴加热时应严格控制温度,切勿加热过剧。

3反应成功的关键是原料的质量，首先苯甲醛不能含有苯甲酸长期放置的苯甲醛使用前最好用5%hco洗涤后蒸馏此外噻胺易潮解,潮解后易被空气氧化而失效,因此最好采用新鲜的噻胺,这是本实验的关健.

3. 国内外研究现状（文献综述）

抗癫痫药物的分类

癫痫是神经内科常见疾病之一,它是一组临床综合征。按临床发作分类可分出许多类型,不同的发作类型对不同的抗方痛药物的反应不一样。按发作类型选择抗夜痛药已成为翻痛药物治疗的重要原则之一。目前临床上常用的抗癫痫药物根据化学结构可分为8类:①巴比妥类:苯巴比妥,去氧苯巴比妥(扑痛用)、甲荃苯巴比妥、甲基巴比妥。②乙丙酞脉(妥英)类:苯妥英钠、甲妥英、乙妥英。③不含氮原子的药物短链脂肪酸类):丙戊酸、斑健安。④瑰拍酞亚胺类:乙貌胺、苯瑰胺、甲瑰胺.③苯甲二氮革类:安定,硝基安定,抓硝安定。⑥亚氮墓茂类:卡马西平(痛痉宁)。⑦磺胺类：确胺唾嗦、醋氮酞胺。⑧恶哇烷双酮类:三甲双阴,对甲双用。

其中苯巴比妥、去氧苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸、乙瑰胺、卡马西已被世界卫生组织列为最常用的6种抗嫩痛药。除苯妥因钠、苯巴比妥这两种大家已熟悉的药物之外,下面就目前常用的药物作用机制作一介绍。

4. 研究方案

方案一：此实验中改成以苯甲醛和维生素B1为原料,通过缩合、氧化和环合三步合成。苯甲醛经缩合、氧化得到联苯甲酰，然后与尿素重排、环合得到苯妥英钠。将水、尿素及联苯甲酰依次加入反应锅，搅拌加热至98℃，加入30%氢氧化钠，回流1.5h。加水及适量少性炭脱色，冷至26-28℃，过滤，滤液用5%左右盐酸酸化至pH=5-6，温度45-55℃，过滤，用水洗涤，得苯妥英。将苯妥英投入碱液中加热溶解，用氢氧化钠溶液调节pH至11-11.5，加活万籁炭于75-80℃脱色半小时。压滤，冷至37-38℃，加入晶种放置结晶。冷至25℃过滤，结晶用蒸馏水洗涤，甩干，粉碎，于80℃左右干燥，得苯妥英钠。该合成路线具有原料易得,反应条件温和,后处理方便等优点。

方案二：合成苯妥英钠的第三步即传统的Bilts合成法，二苯基乙二酮与尿素在碱的作用下进行环缩合得到苯妥英，该反应最大的问题就是苯妥英收率低，杂质二苯基甘脲不易除去。在PEG-600催化下，正丁醇：水=1：1所组成的两相反应体系中，二苯基乙二酮与尿素在氢氧化钾的作用下，使苯妥英钠的收率明显提高，副产物二苯基甘脲被大大抑制，最后精制得到的苯妥英钠的纯度也得到提高，澄明度检查能达到合格要求。PEG-600价格便宜，安全无毒，不会污染环境，但PEG-600为黏稠液体，量取相对困难。为了解决这个问题，可在准备实验时，预先把PEG-600配制成1.25%的水溶液，让学生在做实验时直接用量筒量取，操作就十分简便了。

5. 工作计划

1、2016.01.10-2016.01.16完成开题报告及文献翻译初稿

根据毕业设计的课题基于抗癫痫药物苯妥英钠的合成及工艺优化研究，查阅专业书籍及中外数据库文献、专利等相关资料，按期撰写开题报告，并翻译一篇外文文献。

2、2016.01.17-2016.01.19进行国内外相关文献调研，完成综述部分。