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手性磷酸催化下高联烯基硼酸酯与醛不对称合成1, 3-丁二烯-2-仲醇
Yiyong Huang,* Xing Yang, Zongchao Lv, Chen Cai, Cheng Kai, Yong Pei,* and Yu Feng
Dedicated to Professor Albert S. C. Chan on the occasion of his 65th birthday
关键词:烯丙基醇;不对称二烯化;硼;对映选择性;有机催化
摘要:不对称碳碳单键的形成,可以通过在手性磷酸(CPA)催化下,通过2, 3-二烯硼酸酯和醛发生高联烯基硼反应,得到高对映选择性的1, 3-丁二烯-2-仲醇类化合物。一系列高对映选择性的被芳基、杂环和脂肪族取代基取代的丁二烯仲醇类化合物,以极高的产率和对映选择性被合成出来。密度泛函理论(DFT)初步计算表明,这个反应的历程是在丙二烯试剂中,通过必要的氢键活化形成一个六元椅式环状过渡态。这一催化反应能够用于克量级合成手性烷基丁二烯化合物,它可以转化成一类有意义的光学纯的环戊烯酮螺环骨架类化合物。
正文:1, 3-丁二烯-2-仲醇类结构单元存在于许多天然化合物中[1]。其含有的共轭双烯和烯丙基醇结构使其在多步合成中十分实用,例如可以用于Diels–Alder[2]反应、Sharpless[3]环氧化和环加成[4]反应。因此,对于有机化学家而言合成1, 3-丁二烯-2-仲醇骨架类化合物,特别是在不对称领域,是一个意义重大的课题[5]。然而,不对称催化合成1, 3-丁二烯-2-仲醇类化合物目前取得较为有限的成就。仅有的三个此类反应都远远达不到理想的效果[6],他们要不就是使用的有毒的锡试剂[6a],要不就只能获得一般的产率或者对映选择性[6b,c]。此外,他们的想法局限在几个可能的底物当中(Scheme 1a,b)。鉴于此,有必要发展一种快速和高效的路线,以期获得高对映选择性的1, 3-丁二烯-2-仲醇类化合物。
通过无毒和稳定的不饱和有机硼试剂,例如烯丙基、联烯基和炔丙基硼酸酯,和羰基不对称亲核加成,可以得到综合的在医学上十分重要的手性仲醇和叔醇[7]。从根本上讲,通过催化剂激发的两种涉及到封闭与开放的过渡态模式,已经被证明[8]。与通常使用的烯丙基和联烯基硼酸酯不同,类似的高联烯基硼酸酯目前还没有被用于不对称催化方面[9]。Brown 等证实在室温条件下醛和高联烯基硼酸酯在无催化剂的作用下发生加成反应形成内消旋的1, 3-丁二烯-2-仲醇类化合物。为了抑制背景反应和获取高对映选择性和高转化率,低温和不对称活化反应物是一种非常有效的手段。受到先前通过提升硼原子的路易斯酸性来提升烯丙基硼化速率的研究启发[10],我们假想在高联烯基硼酸酯2中具有强手性布朗斯特酸性的氧原子的质子化作用可能提高硼原子的路易斯酸性和不对称催化高联烯基硼化反应。在这项研究中,我们发展了一类前所未有的不对称催化双烯硼化反应,利用高联烯基频哪醇硼酸酯和醛在双功能天然手性磷酸(CPA)催化下反应[11](Scheme 1c)。因此一系列有效的对称合成1, 3-丁二烯-2-仲醇类化合物的方法被开发出来。
Scheme1.Catalytic asymmetric synthesis of chair 1,3-butadienyl-2-carbinols.TMS=trimethylsilyl
在探究性实验中,采用2,3-二烯硼酸酯2和苯甲醛1a作为反应底物,在甲苯中以0.2M的浓度进行反应。对照实验表明,在室温下1a和2之间通过一个简单的1,3重排(Table 1, entry 1)发生的背景反应在低温下被完全避免(在-25℃反应24h以后微量的产物3a通过TCL(薄层色谱法)被检测到),然而4a即使在极低的温度下也能够催化此反应形成专一的R构型的1, 3-丁二烯-2-仲醇类衍生物3a。3a的绝对构型通过对照标准谱被测定为R[6a]。使用4A分子筛作为添加剂对于产物形成高ee值是必要的(Table 1, entry 3 versus entry 2),高产率是在这种条件下形成的。我们相信在假定过渡态中的氢键对微量的水很敏感。当温度从-25℃降低到-50℃时,产物的对映选择性有微量的提升,但是反应需要较长的时间(Table 1, entry 5)。其他溶剂(四氢呋喃THF和二氯甲烷CH2Cl2)和手性布朗斯特酸((R)-4 b and (R)-4c)在-50℃检测时没有得到很好的结果(Table 1,entries 6–9)。值得高兴的是,当温度进一步降低到-60℃时产物的对映选择性有显著的提高(99 % ee; Table 1, entry 10),这一温度为最佳反应温度。令人瞩目的是,使用0.4M的1a与轻微过量的硼酸酯2(1.5当量的硼酸酯和1当量的醛1a)反应,在不降低对映选择性的情况下和更短的反应时间内,产物3a获得极高的产率(99 % yield, 99 % ee; Table 1, entry 12)。这个结果可以在其他条件相同时以0.2 mmol的量进行重复,同时用于接下来的研究(Table 1, entry 13)。因此,考虑到对映选择性和催化效率,最理想的反应条件是在-60℃,加载5 mol %的催化剂(R)-4a,使用0.4M的醛1的甲苯溶液和1.5当量的硼酸酯2在催化剂作用下进行反应。尝试使用2.5 mol %剂量的手性催化剂同样得到较好的结果(Table 1, entry 14)。
Table 1: Optimization of the catalytic asymmetric dienylation of benzaldehyde (1a).[a]
Entry |
Catalyst |
Solvent |
T [℃] |
t [h] |
Yield[%][b] |
ee[%][c] |
1[d] 2[d] 3 4 5 6 7 8 9 10 11[e] 12[e,f] 13[f,g] 14[f,g,h] |
none (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a (R) - 4a |
toluene toluene toluene toluene toluene toluene toluene THF CH2Cl2 toluene toluene toluene toluene toluene |
25 -25 -25 -40 -50 -50 -50 -50 -50 -60 -60 -60 -60 -60 |
24 24 24 24 48 48 48 48 48 48 48 24 24 24 |
86 90 90 88 92 85 91 60 84 90 92 99 99 98 |
0 81 93 94 96 3 84 3 88 99 99 99 99 98 |
[a] Reaction conditions, unless otherwise specified:
1a (0.10 mmol), 2 (0.12 mmol), solvent (0.5 mL), catalyst (5 mol%).
[b] Yield of the isolated product.
[c] The ee value was determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase.
[d] The reaction was conducted in the absence of 4 A MS.
[e] The reaction was conducted in 0.25 mL of toluene.
[f] The reaction was conducted with 1.5 equivalents of 2.
[g] Reaction conditions: 1a (0.20 mmol), 2 (0.30 mmol), toluene (0.5 mL).
[h] Catalyst loading: 2.5 mol%. Tf=trifluoromethanesulfonyl.
在最理想的条件下,筛选了一系列芳香化合物、杂环芳香化合物、alpha;, beta;-不饱和化合物、脂肪醛(1a–v),除了烷基醛(Table 2),其他的都得到高对映选择性(95-99% ee)和高产率。在芳香取代醛中,对位有给电子集团或吸电子集团都可以被接纳,始终形成高产率( 96%)和高对映选择性( 98% ee)的产物。当苯甲醛的苯环上3号位置上有一个溴取代基或甲基取代基时,又或者2号位上有甲基取代基时,产率和对映选择性都极高(Table 2, entries 10–12)。和9取代蒽基醛一样(Table 2, entry 15),1取代萘取代醛和2取代萘醛都能以非常满意的结果形成相应的加成产物(Table 2, entries 13 and 14)。而且,尽管含环己烷的溶剂混合物需要2-噻吩甲醛,但是杂环芳香醛也以高的反应转化率和对映体诱导进行反应(Table 2, entries 16 and 17)。此外,还研究了苯环和醛的羰基之间不同的双碳原子效应。含有三键或双键的alpha;, beta;-不饱和醛能以很好的结果得到含有1,4二烯或三烯骨架的产物(Table 2, entries 18–20)。通过调整反应条件和使用环己烷和四氯化碳的混合物(1:1)做溶剂,我们观测到苯丙醛在合成水平上的对映体诱导(92 % ee)
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