DPP-4抑制剂的母核改造及合成研究开题报告

1. 研究目的与意义

糖尿病是以慢性高血糖为特征的一组异质性代谢性疾病，由胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷所引起，以慢性高血糖伴血糖、脂肪和蛋白质的代谢障碍为特征。糖尿病可分为1 型和2 型，1 型糖尿病的主要病因是由于自身免疫对胰岛β细胞破坏后造成胰岛素分泌的绝对缺乏，故1 型糖尿病患者需要胰岛素治疗来维持生命；2 型糖尿病的发生是由于胰岛素分泌减少或是胰岛素抵抗，可表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。治疗糖尿病的药物有口服降糖药和胰岛素制剂。

国内外研究表明，DPP-4抑制剂的降糖机制具有葡萄糖依赖性，能减少低血糖的发生，减轻血糖波动以及帮助糖尿病患者实现糖化血红蛋白（HbA1c）的控制达标；DPP-4抑制剂西格列汀与二甲双弧联合治疗的疗效并不低于二甲双弧与磺脲类药物的联合治疗，并且可减少低血糖风险，避免体重增加。

2. 课题关键问题和重难点

通过查文献可知，DPP-4抑制剂阿格列汀的合成方法目前最广泛使用的是以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料, 在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得后的物体 , 继而与(R)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应，产物与苯甲酸成盐制得。在合成过程中，首先是对反应程度的判断，通过点板可知是否有其他的杂质和反应是否完成。在纯化的过程中，使用柱层析分离操作时，装柱不宜过高，需适中；在配制溶剂之前需要点板判断溶剂比例是否能达到分离目地，之后在分离过程中仔细点板判断产物点的出现，及时进行下一步的处理。

对于反应物本身而言，在开反应之前一定要了解原料的极性和物化性质，这样方便对反应的理解和判断，更加顺利地完成反应任务。

3. 国内外研究现状（文献综述）

糖尿病(diabetes mellitus，dm)是一种以慢性高血糖为特征的异质性、代谢性的困扰全球的慢性或终身疾病，会引发动脉粥样硬化，亦是心脑血管疾病和冠心病的的重要危险因素，甚至能造成患者死亡。全世界目前约有2.85亿糖尿病患者，估计到2025年患者数目将增加到3亿，到2035年患病总人数将突破4.71亿。dm已成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)，化学名为(r)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(glp-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(gip)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景，可以预见今后将会有更多的苯甲酸阿格列汀类药物问世。此次是对苯甲酸阿格列汀的合成工艺优化改进，以及简化合成工艺流程并提高最终产率。

阿格列汀的合成方法主要有以下几种:方法①:以6-氯尿嘧啶为起始原料, 在氢化钠和溴化锂的作用下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应, 继而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得2-(6-氯-3 甲基-2 , 4-二氧代-3 , 4-二氢-2h-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(3)。3 在碱性条件下与(r)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得(r)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2 , 4-二氧代-3 , 4-二氢嘧啶-1(2h)-基)甲基〕苄腈(4), 4 与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀1〔4〕。此法总收率可达27.2 %, 但需大量使用氢化钠和溴化锂, 反应对无水无氧的要求较高；另一方面碘甲烷毒性较大, 不利于环境保护, 不适宜工业化生产。 方法②:直接以3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料, 在碱性条件下与2-溴甲基苄腈发生烷基化反应制得3 , 继而与(r)-3-氨基哌啶二盐酸发生取代反应得4 , 4 与苯甲酸成盐制得1。合成路线(见图1)。此法总收率56.1%, 原料易得, 反应条件温和。

糖尿病已经是危害人类健康的主要疾病之一, dpp-4 抑制剂作为治疗2型糖尿病的新药, 近年来已得到广泛关注。目前, 已上市的dpp-4抑制剂在临床试验中表现了很好的耐受性和安全性。但由于进入临床研究的时间很短,还需要更多的数据。不管是单一治疗还是联合治疗, 低血糖症较少出现, 因为dpp-4抑制剂以依赖于葡萄糖方式保护glp-1不被灭活, 诱导胰岛素分泌。超重是2 型糖尿病病人普遍存在的问题, 与其他治疗2型糖尿病的药物相比,dpp-4抑制剂则不会增加病人的体重。临床应用中少数患者会出现轻微的不良反应, 如上呼吸道感染、腹泻等。

4. 研究方案

1、查阅相关资料文献，熟悉dpp-4抑制剂的合成路线。

2、通过对dpp-4抑制剂母核的改造合成出产物，再通过相应的检测仪器（核磁共振仪、质谱仪）完成对产物中间体和最终产物的检测。

3、从实验结果和检测结果可以判断本次dpp-4抑制剂母核改造实验是否圆满完成（核磁结果、质谱结果）。

5. 工作计划

2022年12月24日至2022年12月31日 老师分配课题，认真查阅相关文件并完成文献综述

2、2022年1月1日至2022年1月5日 了解实验室仪器基本操作原理和整理实验室，学习实

验操作规范和实验室的安全知识