1. 研究目的与意义
1.研究背景：组蛋白是构成染色体的重要结构之一。染色体是由一种重复的基本结构块——核小体所组成。每个单位的核小体包括一个核心8聚体（由4种核心组蛋白h2a、h2b、h3和h4组成）、147碱基对长度的dna链和1个单体组蛋白h1。147碱基对长度的dna链缠绕在核心8聚体外，h1单体组蛋白也一并附着其上，并且与核心8聚体上的dna相互结合，由大约60碱基对长度的dna链与相邻的单位核小体连接。真核生物细胞内组蛋白被翻译后n一端的氨基酸是可被修饰的活性位点，可发生乙酰化、磷酸化、甲基化、腺苷酸化、泛素化等共价修饰，这些修饰过程可以在不涉及dna序列变化的情况下调节基因表达水平，属于表观遗传学调控的范畴，其中，乙酰化与去乙酰化的动态平衡过程由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，hats）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，hdacs）共同调控。若蛋白乙酰化水平失调，则会导致各种疾病，如癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等的产生因此，hdacs是相关疾病药物研发中的一个重要靶点。目前已知的人类hdacs有18种亚型，根据其结构和功能可以分为以下4类——Ⅰ类：hdac1、2、3和8；Ⅱ类：其中hdac4、5、7、9为Ⅱa类，hdac6、10为Ⅱb类；Ⅲ类：sirt1~7；Ⅳ类：hdac11。其中，Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类为zn2 依赖型酶，Ⅲ类为nad 依赖型酶。1990年yoshida m等最早发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，hdacis）对于肿瘤细胞的存活有抑制作用。在体内和体外实验中，hdaci还对抗代谢和抗血管的产生表现出了一定的活性。reck蛋白可以通过对基质金属蛋白酶的向下调节作用抑制肿瘤的生成和转移，hdaci则能增强reck的活性，从而对癌细胞的转移起到抑制作用。随着研究的不断深入，人们已经得到了许多不同结构的hdac抑制剂，且已证实它们对诱导正常细胞转变为肿瘤细胞以及多种肿瘤细胞的增殖和转移具有抑制作用，具有广阔的应用前景。
针对hdac酶独特的生物机制，hdac抑制剂至今有以下几种类别：异羟肟酸（如曲古抑菌霉素a）、环肽类（如trapoxin b、hc-toxin）、苯甲酰胺类（ms-275）以及短脂肪链类（valproic）。目前已经上市的hdaci有5种：伏立诺他（vorinostat）、帕比司他（panobinostat）、贝利司他（belinostat）、西达本胺（chidamide）和罗米地辛（romidepsin）。其中，前三者为广谱hdac抑制剂，后两个可选择性抑制hdac1、2、3。还有一些其他的hdac抑制剂正在研制中。然而，由于细胞内的乙酰化网络牵涉到细胞的各种活动，这些非选择性或部分选择性的hdaci能抑制多种hdac的活性，因此可能会导致一些不良反应，如心脏毒性、骨髓抑制、恶心呕吐、疲劳等，应用范围受到限制，而高选择性的hdac6抑制剂则可避免，使用的效果和安全性更佳。因此，选择性hdaci已经成为最近几年来该领域的研究热点，包括选择性hdac抑制剂用于研究蛋白质与转录调控间的复杂作用和作用机制，以及表观遗传学调控药物的研发。近年来，随着研究的深入，证实hdac6由于其独特的结构、作用以及对于底物蛋白的特异性，可参与并调节多种生理及病理过程，与多种疾病密切相关，在治疗癌症、神经退行性疾病、炎性疾病等多种疾病方面具有广阔的应用前景。
2、研究目的和意义：根据2007年美国国立卫生研究院的数据，恶性肿瘤是导致人类死亡的前三名致命疾病之一。hdac与hat的调控与肿瘤发病机制密切相关。传统的细胞毒抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对骨髓、消化道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来的损害，产生较为严重的毒副反应，极大地制约了临床效果的发挥。通过开展对于hdac亚型选择性抑制剂的研究，不仅有助于发现高效、毒副作用小的抗肿瘤药物，还将阐明各个亚型的结构、功能及与肿瘤的关系有重要的意义。
2. 研究内容和预期目标
2.1研究内容
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, hdac）是一种依赖锌离子的金属蛋白酶，研究发现，组蛋白的乙酰化与去乙酰化的调控与肿瘤的发病机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制细胞内hdac的活性，使细胞内组蛋白的乙酰化程度增加，提高p21、p53等基因的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其分化、凋亡。迄今为止，已有四个hdac抑制剂被fda批准。但这些药物存在利用度低、代谢快、选择性低等缺点。而众所周知的以顺铂、卡铂、奥沙利铂为代表的铂类抗肿瘤药物在临床上也具有一定局限性。因此，研究开发结构新颖、选择性高的新型抗肿瘤药物成为研究热点。为寻找新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本论文要求学生在查阅hdac抑制剂相关文献报道的基础上，设计并合成一系列以saha类似物为配体的螯合型金属铂配合物，特别是探讨其对几种常见恶性肿瘤细胞的抑制活性。具体研究内容如下：
(1) 查阅相关文献，设计新型hdac抑制剂的结构并确定合成路线；
3. 研究的方法与步骤
（1）配体的合成
参考文献：（s. w. remiszewski, l. c. sambucetti, et al. inhibitors of human histone deacetylase: synthesis and enzyme and cellular activity of straight chain hydroxamates. journal of medicinal chemistry 2002, 45 (4), 753-757），对l1类配体的合成设计如下：
4. 参考文献
[1] 程永浩,郭彦伸, 韩海珠等.新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究[j].药学学报，2010, 45 (6): 735-741
[2] 张颖杰.新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[d]. 山东大学博士论文，2012
[3] 刘仁帅, 方浩.组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展[j]. 药学学报,2015, 50 (1): 7-14
5. 计划与进度安排
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